肿瘤免疫治疗不良反应“diss”秘籍！

2024年2月，NCC发布了最新一期全国癌症统计数据，据统计，从2000-2018年间，中国癌症发病率每年增加1.4%，在2022年新发病例高达482.47万；对抗肿瘤势在必行，免疫检查点抑制剂(ICI)抗肿瘤治疗也是临床一大热点，在临床诊治癌症时，关注患者生存质量、管理不良反应同样刻不容缓！

一、ICI治疗不良反应（irAEs）发生机制

发生机制可能是 ICI 阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应，同时异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡。

01活化的T细胞攻击正常组织

02自身抗体增加

  03 炎症性细胞因子增加

04增强补体介导的炎症（CTLA-4）图片来源于【肿瘤修炼手册】

二、ICI治疗相关不良反应特点

1、脏器表现为主：最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，更容易受到攻击

2、严重不良反应比化疗发生率低，耐受性相对较好

据统计，联合治疗中位致死性irAE发生时间为14.5天；PD-1抑制剂治疗中位致死性irAE发生时间为40天；CTLA-4抑制剂治疗中位致死性irAE发生时间为40天。

 Meta分析结果发现：CTLA-4致死性irAE第一位是结肠炎；PD-1/PD-L1抗体致死性irAE第一位是肺炎。

Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721- 1728.

三、ICI治疗相关不良反应发生率

图片来源于【肿瘤修炼手册】

Remon J, et al. Journal  of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516.

Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.

四、ICI相关不良反应相关特征

（一）ICI相关不良反应图谱特征

1、 CTLA-4抑制剂与PD-1/L1不同

2、PD-1/L1对不同癌肿的毒性谱不同

Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.

（二）ICI不良反应有时间规律且大部分可逆

尽管irAEs的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，大部分irAEs

是可逆的时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长

PD-1/PD-L1抑制剂毒性出现时间：皮肤> 胃 肠> 肝脏> 内分泌> 肺 > 肾

Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.

(三)ICI治疗致死性irAE的发生时间、毒性 器官与药物治疗方案相关

Meta分析结果:

CTLA-4致死性irAE第一位是结肠炎

PD-1/PD-L1抗体致死性irAE第一位是肺炎

Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721- 1728.

ICI相关不良反应(irAEs)的临床特征：

发生率：低于化疗 ，耐受相对较好

时间：不同器官出现irAEs、恢复时间不同，1-6个月发生；可逆

瘤种：差异大

不同药物：毒性谱不同，与CTLA-4抑制剂相比，PD-1/PD-L1抑制剂与较低风险相关

联合治疗：较单用，irAEs发生更早，更重

五、ICI治疗安全性管理的五大支柱

CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性分级管理原则2023

六、ICI治疗前应当进行的各项检查——推荐监测、筛查指标

图片来源于【肿瘤修炼手册】

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

七、ICI治疗前应当进行的各项检查

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

八、特殊人群筛查

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

九、ICIs毒性监测根据《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》将毒性做出分级并给出指导建议：

十、ICI相关不良反应的总体处理原则

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023

十一、ICI治疗相关不良反应使用激素

1、激素使用方案推荐

强的松1-2mg/kg;

格林巴利综合症、脑炎、横贯性脊髓炎及心肌炎，推荐大剂量激素冲击治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠1g/天，3-5天;

症状控制至0-1级后逐渐减量，减量过程足够长(大于4周，甚至6-8周)，以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎;

当皮质类固醇减量至≤10mg/天泼尼松时，可以重新给与ICIs治疗

2、长期大剂量糖皮质激素副作用的管理

地塞米松 0.75mg=强的松 5mg=甲泼尼龙琥珀酸钠 4mg=氢化考的松 20mg

irAE个体化治疗推荐

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 2023

图片来源于【肿瘤修炼手册】

Esfahani, K. Nat Rev Clin Oncal. 2020 Apr 3. pli: 10.1038/s41517 -020 -0352-8.

番外篇

抗肿瘤治疗之化疗

化疗相关不良反应

骨髓抑制：最常见的不良反应。化疗药物可诱导骨髓中分裂旺盛的造血细胞凋亡；2.胃肠道反应：①严重的恶心、呕吐。其呕吐甚至能够导致脱水、电解质失调等后果②由于消化道黏膜损害而导致的口腔炎、咽喉炎、口腔溃疡等症状3.脱发：化疗药物可以损伤产生头发的增殖期毛囊细胞，可以导致暂时性或永久性的脱发；4.心脏毒性；5.肝毒性：肝脏是化疗药物重要的代谢途径；6.泌尿毒性；7.神经毒性；

肺毒性；

化疗不良反应具有时间线特征

1.急性期：化疗早期的细胞毒作用 ，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞。具体表现有：患者不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；

2.亚急性期：血液毒性，骨髓移植，红白细胞降低等；

3.后期：神经毒性，约六个月左右出现。

1.Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164. 

2.Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95.

3.Horn L, et al. J Clin   Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.

化疗常见不良反应临床建议

    在癌症患者治疗期间，最常见且最持久的并发症是癌症相关性疲乏（CRF），CRF很少能通过睡眠或休息得到改善，目前其机制尚不明确，对多项研究结果进行整理发现，身体活动和心理干预是能改善CRF症状的最佳方法。

    在化疗期间，多达68%的患者在第一个月治疗结束时出现周围神经病变（CIPN），其风险因素包括治疗前就存在的神经系统病变以及糖尿病或神经病变家族史，同时其风险因素还包括部分化疗药物，临床医师应该改变治疗剂量或治疗方案，目前非药物策略包括针灸、体育锻炼、冷冻疗法以及Scrambler。

    化疗期间约有35%的患者出现肿瘤相关认知损害（CRCI）。指南对于此类患者推荐的管理策略包括患者教育、认知训练以及药物治疗。

 化疗过程中，部分患者也会出现心脏毒性、肺毒性、性功能障碍、不孕症、继发恶性肿瘤等。

     同时化疗期间患者会出现焦虑、痛苦、抑郁以及对复发的恐惧等情绪。

Lustberg MB, Kuderer NM, Desai A, Bergerot C, Lyman GH. Mitigating long-term and delayed adverse events associated with cancer treatment: implications for survivorship. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):527-542. 

总 结

免疫检查点抑制剂与化疗作用机制不同，不良反应较化疗低；免疫联合免疫治疗时，严重不良反应出现早且发生率高；

管理irAEs先分级，大部分可逆，易管理；皮肤、胃肠道、肝脏、肺部、肾脏、关节/骨骼肌等器官出现轻度不良反应，经管理症状控制降为≤1级时，可以重启免疫治疗；

糖皮质激素是管理免疫治疗相关不良反应的重要药物，发生不良反应应尽早使用，减量应逐步进行；

早发现、早就医、及时治疗是成功的关键！

（成都医学院第一附属医院肿瘤科 刘薇）