除了关注流感、肺炎支原体感染，新冠这 3 点也值得关注

近期，钟南山院士在第三届粤港澳大湾区卫生健康合作大会上对新冠感染小高峰的预测，即「我国今年 11 月到明年 1 月份之间，会有一波小小的新型冠状病毒感染（COVID-19）高峰」引起广泛关注[1]。

11 月 24 日，国家卫健委发布的《关于做好冬春季新冠病毒感染及其他重点传染病防控工作的通知》政策解读中也提到，目前全国新冠疫情形势总体平稳，但冬季我国新冠疫情仍存在反弹风险。今冬明春可能面临新冠感染等多种呼吸道疾病叠加流行的局面[2]。

为帮助临床更好应对当前的新冠防治，本篇特别梳理了当前新冠流行毒株的特点、应对要点及抗新冠病毒药物的最新进展，供大家参考。

XBB 系列变异株为我国当前主要流行株，重症病例和长新冠风险仍存在

中国疾病预防控制中心发布的《全国新型冠状病毒感染疫情情况》10 月数据显示，XBB 及其亚分支的占比持续高位，第 43 周（10 月 23 日～10 月 29 日）达到 100.0%[3]。

今年 7 月份国家卫健委发布的《近期重点人群新冠病毒疫苗接种工作方案》解读中提到，研究表明，XBB 变异株具有较强的免疫逃逸能力，我国人群血清抗体对 XBB 变异株的中和能力较差，易发生突破性感染。老年人群等重点人群感染 XBB 变异株后危害较大[4]。

从数据来看，XBB 变异株流行当下，重症及死亡病例也有发生，仍需重视。10 月份，全国新增重症病例 209 例、死亡病例 24 例（均为新冠病毒感染合并基础疾病死亡病例） [3]。

除了病情进展，会累及多个器官系统、高达 200 多种症状的长新冠也日益受到关注[5]。长新冠发生机制尚未完全明确，但已有研究显示新冠病毒的持续存在可能是其机制之一[6]。

面对 XBB 变异株病毒，除了提前做好疫苗接种，确诊后早期抑制病毒复制对控制新冠病毒感染进展也至关重要[4,7]。此外，病毒的早期清除对减少长新冠发生风险可能也有获益[6]。《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》指出抗病毒治疗是新冠病毒感染主要的治疗措施之一，口服 COVID-19 抗病毒药物原则上应尽早使用[7]。而为更好应对不断变异的新冠病毒，抗新冠病毒药也在不断更新中。

首个 III 期研究广泛覆盖 XBB 系列变异株感染人群的小分子抗新冠病毒药正式获批

近日，国产抗新冠病毒创新药阿泰特韦片/利托那韦片获国家药品监督管理局批准，在中国附条件上市，获批适应证为「轻/中型新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者」[8]。

图 1 国家药品监督管理局批准阿泰特韦片/利托那韦片上市[8]

同奈玛特韦/利托那韦一样，阿泰特韦/利托那韦也是 3CL 蛋白酶抑制剂，即通过作用于新型冠状病毒 3CL 蛋白酶，抑制病毒多聚蛋白前体的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。利托那韦可抑制 CYP3A 介导的阿泰特韦代谢，从而升高阿泰特韦血药浓度[9]。

目前可用的 3CL 蛋白酶抑制剂已有多种，单从作用机制上看，阿泰特韦/利托那韦似乎并无特殊之处。但若从抗病毒活性和抗病毒谱来看，便会发现阿泰特韦/利托那韦的一些「亮点」。

在 Vero E6 细胞（一种高表达外排转运体 p-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，阿泰特韦对 SARS-CoV-2 野生株、德尔塔株（B.1.617.2）及奥密克戎株（B.1.1.529、BA.4、BA.5）均表现出较好的抗病毒活性，半数抑制浓度（IC50）均小于 100 nM[9]。

值得一提的是，阿泰特韦/利托那韦的 III 期研究是目前首个入组 XBB 系列变异株感染中国患者人群的注册性研究，进一步揭示了其在 XBB 系列变异株感染中治疗的潜力[9]。

新药阿泰特韦/利托那韦单次用药剂量小，III 期研究显示其获益多且治疗 XBB 系列变异株感染有效

本次获批的阿泰特韦/利托那韦用法用量为：阿泰特韦 150 mg（1 片） 联用利托那韦 100 mg（1 片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。与奈玛特韦 300 mg（2 片）联用利托那韦 100 mg（1 片）、先诺特韦 750 mg（2 片）联用利托那韦 100 mg（1 片）、来瑞特韦 400 mg（2 片）相比，单次用药剂量相对更小[9-12]。

阿泰特韦/利托那韦 III 期临床研究结果表明其在缓解症状、降低病毒载量、XBB 系列变异株感染治疗等方面均有较好获益且安全性良好。

阿泰特韦/利托那韦在轻/中型新冠患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，全国多中心共入组 1,227 例受试者，接受至少一次本品（617 例）或安慰剂（610 例）给药，研究药物每 12 小时服用一次，连续服药 5 天[9]。主要研究终点为治疗后 28 天内至 11 项 COVID-19 目标临床症状首次持续恢复的时间（持续恢复定义为连续 2 天 11 种 COVID-19 目标症状评分为 0 分）。次要终点包括病毒学指标等。

加快临床症状缓解，缩短核酸转阴时间

与安慰剂组相比，阿泰特韦/利托那韦组缩短 11 种临床症状首次达到持续恢复时间 2 天；核酸转阴时间也较安慰剂组缩短 2 天（P 均 < 0.05）。

有效降低病毒载量

研究显示治疗后第 4 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.10 Log 10 copies/mL；治疗后第 5 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.75 Log 10 copies/mL（P 均 < 0.0001）[9]。

XBB 亚组获益一致

本试验入组了近半数奥密克戎当时最新流行的 XBB 系列变异株感染人群（～46%），结果显示，阿泰特韦/利托那韦对 XBB 系列变异株感染人群同样有效：XBB 系列变异株感染的亚组患者较安慰剂组核酸转阴时间提前 1 天（P < 0.05）；病毒载量数据显示，XBB 系列变异株感染的受试人群在治疗后第 4 天病毒载量下降幅度比安慰剂组高 0.83 Log 10 copies/mL（P < 0.0001）[9]。

安全性良好

研究中未见特异性不良事件，不良事件发生率与安慰剂组相当 。轻中度肝功能损害患者也无需调整剂量。单次空腹口服阿泰特韦/利托那韦片 150 mg/100 mg 后，与肝功能正常受试者相比，轻、中度肝功能损伤（Child-Pugh Class B）受试者的阿泰特韦的暴露量与健康受试者的暴露量基本相当[9]。

小结

我国新冠疫情仍存在反弹风险，XBB 系列变异株已成为我国当前主要流行株，可覆盖 XBB 系列变异株感染人群的抗新冠病毒新药——阿泰特韦/利托那韦，以其单次用药剂量相对更小、加快临床症状缓解、有效降低病毒载量且对 XBB 系列变异株有效、安全性良好等诸多优势，为应对当下新冠感染带来了新的选择。