高中化学阿司匹林实验做不成了，是仿制药质量不好吗？

1月20日，《经济观察报》刊登了一篇题为《一位高中化学老师的困惑：阿司匹林实验怎么做不成了》的报道。报道里，国内一所知名中学的高中化学老师发现中学化学课的“阿司匹林肠溶片检测实验”，用原研阿司匹林片和仿制版做出来的结果不一致。

正值民众对仿制药质量是否靠谱高度关注的时刻，报道发出来后引发了热议。其实很快也有不少人解释实验观察到的不一致，不代表仿制阿司匹林没有做到和原研药的一致性。但这几天后台很多人还在说这个实验，而且有个挺有影响的号在说我不懂国情的时候也以该实验为例，可见此事还在误导很多人，因此做点说明。

该实验的基本原理是阿司匹林肠溶片里的有效成分，乙酰水杨酸，水解后会产生水杨酸，水杨酸溶液加入氯化铁后会形成紫色化合物，也就是溶液会变成紫色。但根据中国药典，阿司匹林里游离水杨酸比例不能超过1.5%——因为水杨酸对肠胃刺激很大，阿司匹林的诞生也是通过乙酰化，制成对胃部刺激小的乙酰水杨酸。而乙酰水杨酸溶液加入氯化铁应该不会变色。

教材里的实验只要求把阿司匹林片水解，制成水杨酸溶液后加入氯化铁。但这位老师比较严谨，一直让学生先做个空白实验，就是取阿司匹林片，只碾磨不水解，先往这个阿司匹林片溶液（乙酰水杨酸溶液）里加氯化铁。这时由于都是乙酰水杨酸，不该有变色反应。过去这位老师一直用原研药，确实如此，如今用一些仿制药，却发现明明是乙酰水杨酸溶液，居然也有变色的：

上图引自原报道，可见不同品牌的“阿司匹林”，碾磨后加入氯化铁，颜色变化不一致。

这个结果让化学老师很困惑，同样困惑的应该也有《经济观察报》的记者。他们应该都是想这么明显的颜色区别，是不是说明有的仿制阿司匹林片里存在明显高于原研药的游离水杨酸？可这个变色毕竟不是定量的实验，像记者写道“值得注意的是，通过试管试验观察出变色并不一定意味着药品质量不合格。根据《药典》，只有当水杨酸含量超过标量1.5%时才属于不合格药品。”

而记者联系“药品检验研究院询问是否可检测药物成分是否超标，工作人员回复称，不对私人提供检测服务”，陷入了僵局。

老百姓看了恐怕都不会想那么多，就是觉得你们专家不是说仿制药和原研药一致吗？这一看就不一样，怎么一致啊？

仿制阿司匹林的溶液为什么和原研不一致，我看到网上最好的一个解释是关于辅料的，以下是拾人牙慧。

仿制药的要求简化来说是有效成分相同，剂量和原研一样，然后在体内能有一致的作用——最近常说的生物等效性就是指这个。不过这些标准都是针对有效成分来说的，绝大部分药物不仅有有效成分，还有辅料，这些辅料可以是用于保证药品的大小形状，或者增加稳定性、水溶性等等，作用也很关键。

不同于有效成分，仿制药可以采用与原研药不同的辅料。甚至就是原研药，也完全可以并可能因为生产流程等各方面的变化，更改使用的辅料种类。

因此要注意，当化学老师拿阿司匹林片做乙酰水杨酸检测实验时，他拿的其实是乙酰水杨酸以及各种辅料加在一起的混合物。没有水解的乙酰水杨酸不会和氯化铁产生变色反应，不代表辅料中的物质不会和氯化铁结合，出现包括变色在内的各种变化。

而在阿司匹林的生产过程中，为了增加稳定性，抑制贮存期间发生水解形成水杨酸，经常会加入酒石酸这种物质作为辅料。这个在一些专利里都有提及：

上面这段是从2023年申请的一个专利上摘录，应该不是现在有了中学化学实验，有人来洗地，此外，这是国内的专利，想必也不是不懂国情。

酒石酸，tartaric acid，大家别一看这名字觉得又是啥吓人的黑科技，其实是广泛存在于植物中的一种有机酸，葡萄里有，葡萄酒里也有。在生活中，它是饮料添加剂，也广泛用于药物生产。酒石酸和铁离子结合，恰好也能产生紫色的化合物。

所以，如果某个仿制阿司匹林的辅料里有酒石酸，在这位化学老师的实验里，就可能导致变色现象，即酒石酸的存在可以干扰该实验。

网上也有人解释了，不同阿司匹林厂家用的生产工艺不一样，有的会用酒石酸，有的不用，因此导致不同“阿司匹林”的颜色不一。

但这些都不能说明哪个“阿司匹林”里水杨酸超标了，或者不合格。最近微博上的凯喜博士也用色谱检测了几个仿制药的乙酰水杨酸含量，发现和原研药高度一致，游离水杨酸都很少，感兴趣的可以去看看。

其实这个化学实验，说明的是国内的教材还有需要提高的地方。像阿司匹林水解实验，出发点固然好，让学生通过生活中常见的东西来学习化学知识，但具体设计欠妥当。毕竟生活里“纯”化合物相对少见，像我们说泰诺是对乙酰氨基酚，可泰诺的药片里肯定不是只有对乙酰氨基酚，说不定淀粉这些填充料比对乙酰氨基酚还多呢。让学生拿只知道有乙酰水杨酸，其它各种分子未知的药片做实验，无论结果是否符合预期，都缺了点严谨。

这个实验，比较合适的还是去买乙酰水杨酸原料，卖化学试剂的公司就有卖。

上面是美国这边我随便搜的，100克卖24.8美元。那位老师用的阿司匹林片多为100毫克规格，也就是0.1克。买100克规格的原料（纯度>99%），假设每个实验用一片药的量，足够做1000个实验，单次成本人民币1毛8左右，应该不是太大的实验经费负担。

此外，即便不论辅料带来干扰，该实验也不是验证仿制阿司匹林是否合格的恰当参考。严谨地看，无论仿制阿司匹林在此实验里是否和原研一样，都不能说明仿制版有没有做到一致性。

实验中所用的是阿司匹林肠溶片，需要做到的是在pH值低的胃部酸性条件下，药片包衣维持完整，不释放有效成分，到肠道pH升高，不再处于酸性环境下，释放药物分子。

实验中，老师将药片碾磨后制成溶液，这和药片进入人体后的有效成分释放过程完全不同。就算“颜色”和原研药一致，和这些药需要做到的在人体内的肠溶效果，有何干系？

最近有研究人员发了一些药物溶解的视频：仿制药和原研药到底有没有差别？用视频让你眼见为实。里面就有过了仿制药和原研药的溶出比较，其中过了一致性评价的和原研非常类似。当然，那里面只有一个过评的仿制药，不能代表所有仿制药，但至少在思考角度上更值得参考。

其实明确仿制药和原研药一致的一致性评价要求更高，不仅是药物释放一致，还要在人体内的吸收代谢一致，也就是我们介绍过的生物等效性（。

最后，《一位高中化学老师的困惑：阿司匹林实验怎么做不成了》一文在《经济观察报》公众号上已被删除，但《经济观察报》却未对引发如此广泛关注的报道做后续的解释说明。不少媒体前几天也都有引用评论这篇报道，似乎也没看到有释疑。这在我看来很不好。

来源：一个生物狗的科普小园